封面故事丨基因檢測 新造物者的盛宴

好奇心打開了人類本源魔盒。

白曉海點開手機上那個白底彩字的圖標(biāo)，里面躺著一份關(guān)于他的基因檢測報告。報告的第一項是“祖源”，可以告知他的民族血統(tǒng)，也意味著窺見祖先的繁衍、遷徙和發(fā)展史。此前他對自己的祖源沒有任何了解，并且很難了解。他看到在男性特有的家族溯源那一項中寫著“你可能是趙匡胤家族的后裔或同宗”。

“自己生得有點晚了?！卑讜院Ｏ搿?/p>

他花一個多小時看完了報告中所有基因信息，內(nèi)向、能喝酒、沉穩(wěn)抗壓力、學(xué)習(xí)能力強被印證，擔(dān)心的事情最終也被印證——和姥爺、媽媽一樣，他有極大的風(fēng)險會患上糖尿病。

去年4月，他在網(wǎng)上購買了一份基因檢測服務(wù)，在一個郵寄過來的透明收集管中留下2毫升唾液，然后寄回四川。

這是近兩年在市場上逐漸興起的消費級基因檢測，提供唾液后十天左右會為消費者反饋包括祖源、遺傳風(fēng)險、營養(yǎng)需求、運動健身或個性特點等在內(nèi)的個人報告。按照各色DNA創(chuàng)始人郭婷婷的定義，消費級基因檢測應(yīng)該是經(jīng)過充分互聯(lián)網(wǎng)化并且可以形成持續(xù)更新報告的檢測，2006年創(chuàng)辦的美國基因檢測公司23andMe是其中典型。

唾液來到實驗室，從唾液中的上皮細胞和白細胞中提取 DNA后，檢測中心使用基因芯片檢測 75 萬個基因位點，機器將完成芯片的雜交、洗滌、掃描基因信號，然后你會看到一張蜂窩狀的熒光數(shù)據(jù)圖，將同一位點的熒光數(shù)據(jù)進行聚類分析，最后得到分型數(shù)據(jù)——原始基因數(shù)據(jù)，一份英語字母和數(shù)字密密麻麻排列的txt文檔，包含每個人與生俱來的所有編碼。

更被人關(guān)心的則是對數(shù)據(jù)的解碼。

27歲的銷售總監(jiān)梁宵在各色DNA做過一次檢測，最近更新的一項數(shù)據(jù)顯示，在八個更易感到社交恐懼的基因中，他占據(jù)了五個。中學(xué)時代一直內(nèi)向和不善與人相處的梁宵，曾經(jīng)在自責(zé)的情緒中花了很大力氣試圖讓自己變得外向。直到十天前，他看到報告上的“重度社恐”四個字才突然釋懷。

但是，人類在更加深入掌握了基因技術(shù)后，正逐漸向半神的方向演化。最近，俄羅斯和日本科學(xué)家正試圖通過基因技術(shù)復(fù)活猛犸象。

早在2018年，俄羅斯就投資590萬美元在世界上最寒冷的城市雅庫茨克建設(shè)克隆中心，支持科學(xué)家克隆冰河期滅絕的遠古巨獸們。一旦猛犸象被復(fù)活，大自然循環(huán)法則將被人為打破，人或?qū)⒊阶匀弧?/p>

在這些聳人聽聞的事件背后，不可否認的事實是，人類掌握基因技術(shù)的深度已到了令人驚訝的地步。同時，基因技術(shù)在現(xiàn)實生活中的應(yīng)用也越來越廣泛，各式基因檢測成為人們探尋生命本源的主要用途之一。

美國是基因檢測最發(fā)達的國家，早在十多年前，就出現(xiàn)了23andMe、Ancestry、Helix和Human Longevity等為大眾提供消費級基因檢測的創(chuàng)業(yè)公司。美國一些知名人物也都是最早嘗試基因檢測的人。蘋果公司創(chuàng)始人斯蒂夫·喬布斯在罹患胰腺癌后曾花費10萬美元做了基因檢測，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉也曾在2013年通過基因檢測切除了乳房，避免生乳腺癌的風(fēng)險。

2013年，中國也迎來了基因檢測行業(yè)發(fā)展的浪潮，尤其是面向個體消費者的基因檢測產(chǎn)品。有兩百多家創(chuàng)業(yè)公司如雨后春筍般興起，上海至本醫(yī)療科技、23魔方、藥明康德等創(chuàng)業(yè)公司都是其中的頭部創(chuàng)業(yè)公司。而華大基因（300676.SZ）和貝瑞和康（000710.SZ）則是基因檢測行業(yè)里的龍頭企業(yè)。

2017年至2018年，美國FDA批準(zhǔn)了一系列面向消費者的消費基因檢測產(chǎn)品，包括10種遺傳疾病的易感性測試產(chǎn)品和癌癥風(fēng)險基因檢測項目，推動了整個行業(yè)的縱深發(fā)展。

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推開基因檢測大門

王凱是上海至本醫(yī)療科技創(chuàng)始人，也是中國最早接觸基因檢測行業(yè)、并且持續(xù)投身于這個領(lǐng)域進行深入研究的從業(yè)者。從2001年至今，他在18年的時間里見證了全球基因檢測行業(yè)的發(fā)展，親身經(jīng)歷了從一代到二代測序技術(shù)的跨越，也見證了基因檢測技術(shù)從實驗室走向大眾社會的全過程。

2001年，王凱從白求恩醫(yī)科大學(xué)臨床專業(yè)畢業(yè)，在中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院生物物理研究所研究員陳潤生的引領(lǐng)下，進入基因檢測領(lǐng)域，加入了華大基因公司。他也因此接觸到Sanger一代測序儀和生物信息學(xué)。

那時的生物信息學(xué)，完全是一門全新的學(xué)科，甚至在國內(nèi)它還不能稱為一門學(xué)科。事實上，生物信息學(xué)是非常體現(xiàn)人類創(chuàng)造性的學(xué)科之一。在這門學(xué)科的邏輯框架下，可以用最基本的編程邏輯，通過程序去探測人類基因密碼。

華大基因為王凱打開了基因檢測世界的大門。在華大基因工作期間，他參與了“人類基因組計劃”的收尾工作，這個計劃于1990年啟動，由美、英、日、德、法、中六國共同參與，2000年公布了人類基因組草圖。

成立于1999年的華大基因是當(dāng)時中國參加人類基因組計劃的主要力量之一。曾任北京華大基因研究中心總工程師的胡松年用“生命之書”來比喻人類基因組計劃，基因組測序相當(dāng)于把字印在了書上，基因的功能與表達方式形成了詞句，但能不能讀懂這本書則取決于閱讀者自己的理解?！捌谱g生命之書”成為科學(xué)家、研究者的畢生追求。

這也在王凱的心中埋下了一顆種子。他想，有一天，基因研究會改變整個人類的進程和歷史。在人類浩瀚無窮的自我探索中，這將是意義非凡的一刻。他也由此堅定了自己在生物信息學(xué)方面深造的決心。

2003年人類基因組計劃公布了更為精細的人類基因圖譜，該項目研究結(jié)束后，王凱從華大基因辭職，到世界生物信息學(xué)最權(quán)威的丹麥科技大學(xué)生物序列分析中心（CBS）攻讀生物信息學(xué)研究生。

王凱的導(dǎo)師Soren Brunak教授是生物信息學(xué)的早期奠基人之一，曾任著名的Ensemble數(shù)據(jù)庫主席、ISMB主席，以及歐洲生物信息學(xué)中心主席等。王凱也是當(dāng)時為數(shù)不多的中國學(xué)生之一。在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，王凱把癌癥基因分析作為自己的研究方向。這也是后來在中國基因檢測市場成為最具商業(yè)價值和現(xiàn)實意義的領(lǐng)域之一。

在CBS讀書期間，王凱接觸了全球最為前沿的基因檢測項目。他參與了DNA元件百科全書計劃（Encyclopedia of DNA Elements，簡稱ENCODE計劃）。ENCODE計劃是美國國家人類基因組研究所在2003年9月發(fā)起的項目，也是繼“人類基因組計劃”后，全球最重要的基因檢測項目，在人類基因測序基礎(chǔ)上，研究序列的基因結(jié)構(gòu)和功能的識別。

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商業(yè)化啟蒙

2007年，基因二代測序（Next Generation Sequencing，以下簡稱NGS）技術(shù)逐漸成熟， Illumina推出了第二代測序平臺，王凱有機會接觸到最先進的基因測序技術(shù)。與此同時，基因檢測的價格也顯著下降，23andMe消費基因檢測的價格已經(jīng)下降到了999美元，消費者只需要提供一管口水就可以檢測。

到2008年，基因檢測的成本進一步下降，全基因組檢測成本從2007年初的1000萬美元下降到10萬美元，降幅達到99%。價格的下降催生了美國消費基因檢測行業(yè)創(chuàng)業(yè)浪潮的興起。

此時，王雯靜正在德國攻讀商業(yè)戰(zhàn)略管理碩士。她對基因檢測的了解僅限于科研文獻。那一年，家人罹患肺癌正在尋醫(yī)問診，心急如焚的她聽說易瑞沙能延長肺癌患者的生命周期。王雯靜向一些專家學(xué)者、醫(yī)生打聽怎么用藥，一位在德國馬普實驗室工作的學(xué)長告訴她這個藥可能有效，但服用前最好做一下EGFR檢測，看看是陰性還是陽性。

王雯靜一聽懵了，“去醫(yī)院問，很多醫(yī)生也不知道”。后來學(xué)長就跟她說了一個適用人群的范疇：亞洲人、女性、不吸煙、小細胞癌，“如果符合這幾種特性的話，先試試易瑞沙?！?/p>

她后來才知道，從基因檢測角度來看，以上幾點是易瑞沙藥物反應(yīng)的不同亞組的患者所具有的普遍特征，他們高度敏感的腫瘤中多數(shù)含有體細胞突變的EGFR基因。試過之后病情很快得到了控制，延長了26個月的生存期，達到了這個藥當(dāng)時能延長的最長生存期。

王雯靜內(nèi)心一直有一個情結(jié)。她本人是藥物不良反應(yīng)的受害者，小時候因為急性肺炎打慶大霉素產(chǎn)生藥物毒性導(dǎo)致右耳完全失聰，這種藥物性致聾是不可逆的。王雯靜后來想，很多基于歐美人群基因數(shù)據(jù)庫研究的藥物對中國患者會不會產(chǎn)生療效上的差異甚至藥物毒性？有沒有屬于中國人的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫來支撐研發(fā)新藥并指導(dǎo)臨床用藥？

此時的王凱也還沒有感受到校園外的這股創(chuàng)業(yè)潮，他獲得資助進入美國加州洛杉磯分校（UCLA）生物信息學(xué)系主任克里斯托弗·李（Christopher Lee）教授的實驗室專注做癌癥NGS項目。這也是他的博士課題。

王凱的追求已經(jīng)不滿足于基礎(chǔ)性的科學(xué)研究，而是更進一步探索科研與實踐的轉(zhuǎn)化關(guān)系。他的研究對于癌癥研究的涉及越來越深。他想從突變的層面解決更為本質(zhì)的探索，“DNA到RNA有一個剪輯、轉(zhuǎn)錄的過程，RNA再翻譯才能變成蛋白質(zhì)”，王凱把垂直領(lǐng)域的研究集中在前端，“DNA和RNA之間”，“我想搞清楚，蛋白質(zhì)之間是怎么樣的（關(guān)系），誰和誰親，到什么程度，形成什么功能？”更重要的是，“這個功能對于癌癥有什么作用，偏預(yù)測性。”

2010年，博士畢業(yè)后，王凱進入哈佛大學(xué)的Dana Farber癌癥研究所，開始博士后學(xué)習(xí)階段。他加入了牛人李程教授的實驗室。李程是生物信息學(xué)的傳奇人物，他所在的研究組開發(fā)了DCHIP軟件，主要用于基因表達和SNP生物芯片的數(shù)據(jù)剖析和可視化。

王凱選擇繼續(xù)從事癌癥和NGS的相關(guān)臨床研究。雖然當(dāng)時研究生物信息的人越來越多了，但總體上仍然偏少，尤其是中國人。

王凱研究的二代測序成為基因檢測商業(yè)化的基礎(chǔ)。二代測序從2006年左右開始出現(xiàn)，取代之前主流的一代測序，整體的通量、準(zhǔn)確性都有了非常大的提高。王凱是二代測序資深研究人員，他稱之為“一個跨越性的變化”，這個大膽的突破成為人類自由探索基因奧秘的重要工具，“雖然一代、二代都叫測序，但是原理上、產(chǎn)能上和效率上已經(jīng)不是一個概念了。”

李程教授一直致力于研究高通量基因組學(xué)數(shù)據(jù)處理算法、軟件開發(fā)和在癌癥基因組學(xué)研究中的應(yīng)用。2013年，李程教授全職加入北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院后，建立了干濕結(jié)合的癌癥基因組學(xué)實驗室。

2011年秋天，王凱結(jié)束了哈佛大學(xué)的博士后研究工作，加入到Foundation Medicine公司（簡稱FMI），在生信組負責(zé)優(yōu)化基因拷貝數(shù)分析流程和建設(shè)數(shù)據(jù)可視化，F(xiàn)MI是世界級基因檢測領(lǐng)域的明星公司。

FMI成立后，微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨、Google Ventures、俄羅斯億萬富翁尤里·米納爾和美國診斷界的傳奇人物埃文·瓊斯都是首輪投資者。

王凱本就出生在一個醫(yī)學(xué)世家。他自然而然地選擇上醫(yī)學(xué)院、治病救人，又自然而然地想要通過技術(shù)的精進解決更多人類無能為力的時刻。在FMI工作期間，王凱最后的成就感和最感到無能為力的都是同一件事——救人。他親眼見證了NGS測序結(jié)果挽救了一個垂危病人生命的案例。

當(dāng)時，一位不到36歲的骨肉瘤患者已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病癥，大部分時間昏迷在ICU，無法吞咽。家人接到了他的病危通知書。他的兩個女兒一個四歲、一個兩歲，他的愛人是一名老師。當(dāng)醫(yī)生都要放棄他時，F(xiàn)MI決定給他做NGS測序，“病人家屬說無論如何要嘗試一下，不然人就沒有了?！?/p>

在家屬的堅持下，NGS測序結(jié)果提示針對某個基因擴增的用藥，但由于沒有任何先例，醫(yī)生一開始是反對這樣治療的。后來病人嘗試用藥后48小時就出了ICU，兩周后出院。

基因檢測技術(shù)能成功挽救生命，這讓王凱體會到了前所未有的成就感，他用了“震撼”二字形容當(dāng)時的心情。但基因檢測的進一步縱深化是無窮無盡的，至今為止我們對此還有太多未能解決的難題。

有時候，即使作為最前沿的研究者，王凱也不得不接受一些事實，那就是基因檢測不管在中國還是在美國都會有假陽性和假陰性的問題，“任何醫(yī)學(xué)檢測都是如此的，沒有人能做到100%”，“如果回到二代測序?qū)Π┌Y這塊，又有更高的質(zhì)量和算法的要求，這個準(zhǔn)確性可能就要下來一些，這個是一個客觀的問題，在人類歷史上，醫(yī)學(xué)的檢驗和病理這塊是沒有100%的，但我們的目標(biāo)肯定是往這個方向去努力。”

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好奇心驅(qū)動

王凱在美國求學(xué)、工作的時候，國內(nèi)基因檢測行業(yè)的發(fā)展也迎來了春天。2012年，23andMe推出了99美元的消費級基因檢測產(chǎn)品，隨后，家譜公司Ancestry也推出了類似價格的產(chǎn)品，在行業(yè)頭部公司的推動下，美國消費基因檢測市場進入發(fā)展的高潮期。

美國市場刮起的這股風(fēng)潮漫卷過寬闊的太平洋，在彼岸的中國創(chuàng)投圈激起一股很大的浪花。從2013年開始，大量資本和創(chuàng)業(yè)者進入這個領(lǐng)域，阿里巴巴、軟銀中國等頂尖投資者紛紛布局這個市場。

2014年，Illumina進一步降低了基因測序的成本，它推出了新系統(tǒng) HiSeq X Ten，將全基因組的測序成本降到了1000美元，這個成本包括了儀器折舊、DNA 提取、文庫制備以及典型的高通量基因組學(xué)實驗室的預(yù)計勞動力成本等各類開支，低廉的成本讓中國創(chuàng)業(yè)者看到了基因檢測市場風(fēng)口正在起來，當(dāng)年底，微基因、23 魔方、水母基因等中國基因檢測公司相繼成立。

祖源分析、運動基因、皮膚特質(zhì)、天賦基因、個性天賦、藥物反應(yīng)、營養(yǎng)代謝等各種消費娛樂級別的基因檢測產(chǎn)品也頻頻出現(xiàn)。到目前為止，中國從事此類基因檢測應(yīng)用的創(chuàng)業(yè)公司數(shù)量超過200家。

“（各個機構(gòu)對基因的解讀）各有側(cè)重，有的擅長祖源和人類學(xué)，有的擅長疾病的檢測，像我們更擅長心理和行為，因為可解讀的項目實在是太多了?！惫面闷?，講一口不那么標(biāo)準(zhǔn)的普通話，她從事心理學(xué)研究十多年，帶有某種使命感。

2015年，她就拿到過一份自己的基因數(shù)據(jù)，那時候已經(jīng)能夠找到科研外包實驗室或者醫(yī)療檢驗所獲得基因原始數(shù)據(jù)，“好玩，我想搞清楚這些對人來說意味著什么?！?/p>

同一年，她創(chuàng)辦了各色科技有限公司，初創(chuàng)團隊都是來自于生物工程、心理測評、認知科學(xué)、行為遺傳學(xué)等領(lǐng)域的年輕研究者。

COMT基因，這是她幾年前最先關(guān)注到的基因。這個經(jīng)典的心理學(xué)研究基因位于 22 號染色體，參與多巴胺和去甲腎上腺素降解的過程，跟注意力、學(xué)習(xí)能力、疼痛和情緒穩(wěn)定性都有關(guān)系。

繼續(xù)解碼需要借助大量研究文獻，比如COMT中關(guān)注較多的變異位點rs4680，有研究將這個位點的兩種表達總結(jié)成：warrior（戰(zhàn)士）和worrier（擔(dān)憂者），各約占人群的50%。前者遲鈍、神經(jīng)大條，但能更好地處理壓力與合作；后者靈活、有創(chuàng)意，但總是焦慮和敏感。

對照基因數(shù)據(jù)后，郭婷婷屬于前者?！斑@些特征都是多基因影響的，其他的基因位點也有待挖掘?！睆?fù)雜性正是郭婷婷覺得有意思的地方。

這樣做的生物學(xué)基礎(chǔ)是基因的重要作用，有時候它對我們的影響超出我們的想象，郭婷婷在一次演講中提到，研究表明數(shù)學(xué)能力的遺傳率大概是40%-60%，語言是50%-70%，離婚的遺傳率是30%-0%，煙癮是50%，所以幾乎一切人類的特征都和遺傳有關(guān)系。

盡管如此，基因并不能告訴你全部，它只是一個了解自己的起點，“基因檢測告訴你一個概率，了解基因和生活經(jīng)歷的影響，可以知道像你這樣的人應(yīng)該用什么樣的生活方式去提升自己?！?/p>

目前已經(jīng)有將近三萬人在各色DNA上做過基因檢測，他們大多是22-32歲，居住在北上廣深杭，擁有本科及以上的學(xué)歷。“（基因檢測）的認知門檻是很高的，對用戶來說產(chǎn)生影響的前提是，他/她對這個事兒投入得足夠多?！绷私庾约菏羌L又費力的事情，需要有足夠的對人的好奇心，以及勇氣。

“這個東西對普通人來說有什么用，以及提供的這份解讀在數(shù)據(jù)解釋率各個層面上達到了一個什么樣的水平，我覺得可以很好地回答這兩個問題才是成熟的適用于大眾的產(chǎn)品?！惫面谜f，“現(xiàn)在只是一個好奇心驅(qū)動的生意，只有突破了好奇心層面，才能有更實際的用途?！?/p>

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中國無創(chuàng)產(chǎn)檢火爆

2014年左右，中國也開始逐步規(guī)范基因檢測行業(yè)的發(fā)展，原衛(wèi)計委和原國家食品藥品監(jiān)管總局加強基因測序行業(yè)監(jiān)管，無創(chuàng)產(chǎn)檢和腫瘤測序等臨床級別的基因測序產(chǎn)品和服務(wù)開始逐步走向規(guī)范。

在這些基因檢測類型中，產(chǎn)前與母嬰診斷中的NIPT（無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測）業(yè)務(wù)是最先火爆的一個領(lǐng)域。

中國是新生兒出生缺陷率較高的國家，約為5.6%。隨著國家放開二胎政策，每年將比政策放開前增加400萬新生兒，高齡孕婦由于年齡增加，其所懷胎兒罹患多種染色體綜合癥的風(fēng)險也在加大?；驒z測相比于傳統(tǒng)檢測更加安全高效。

中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了華大基因、達安基因、貝瑞和康三家的NIPT產(chǎn)品上市。2010年，基于二代測序技術(shù)的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)開始進入臨床。

據(jù)公開數(shù)據(jù)，到2020年，每年將有300萬以上的高齡孕婦，目前，NIPT的滲透率為20%，Genfun創(chuàng)始人劉宇曾預(yù)估，“在中國，市場消費基因檢測的爆發(fā)最晚不會超過2020年，這一領(lǐng)域在中國也即將迎來巨大的市場”，而Analysys 易觀分析認為，預(yù)計到2022年，NIPT市場規(guī)?？梢赃_到210億元人民幣。

廣闊的市場前景讓整個行業(yè)都很亢奮。從大醫(yī)院到縣級婦幼保健院都在開展這項業(yè)務(wù)，而專家學(xué)者也在各種論壇上對NIPT進行吹捧。NIPT也已經(jīng)成為明星企業(yè)華大基因的現(xiàn)金奶牛。

據(jù)其2018半年報，華大基因已經(jīng)開發(fā)出了貫穿婚前、孕前、產(chǎn)前、新生兒等整個生育過程的檢測系列產(chǎn)品，為降低出生缺陷提供全方位、全周期解決方案。

3月22日在上海舉行的生命科學(xué)論壇上，華大基因研究院副院長蔣慧表示華大已有累計超過400萬人次的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，“無創(chuàng)產(chǎn)前最本質(zhì)的數(shù)據(jù)來源于孕婦外周血游離DNA數(shù)據(jù)，其中90%左右來自于孕婦，10%來自胎兒。所以做無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是通過海量的數(shù)據(jù)建立一個統(tǒng)計學(xué)的模型，去分辨胎兒有沒有風(fēng)險?！?/p>

除此之外他們對其中14萬數(shù)據(jù)進行匯總研究，繪制中國人的變異數(shù)據(jù)圖譜，包括影響女性妊娠年齡的因素、跟雙胞胎有關(guān)的基因以及南北方易感染病毒的差異等，可以通過百萬中國人基因數(shù)據(jù)庫查閱。

“但是我們到底還有多遠的距離呢？我們由一些人有數(shù)據(jù)變成每個人有數(shù)據(jù)，中間有什么困難和障礙呢？”蔣慧說，用現(xiàn)在的測序儀器做完全世界人類基因組測序需要六百多年的時間，只有當(dāng)測序儀器和程序足夠完善、成本足夠低的時候，我們才能離基因檢測更近。

金域醫(yī)學(xué)也在發(fā)力NIPT。去年初，金域醫(yī)學(xué)出資1.5億元人民幣認購香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長盧煜明旗下公司，盧煜明被譽為無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測之父，是首位發(fā)現(xiàn)胎兒DNA存在于孕婦血漿中的科學(xué)家。

與此同時，NIPT負面新聞也不斷曝光。去年7月，多位家長投訴使用華大基因的NIPT產(chǎn)品后，生下了缺陷胎兒。華大基因隨后發(fā)布公告稱，自己的NIPT技術(shù)符合2016年國家衛(wèi)計委在《衛(wèi)計委關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》中要求的，對于21三體、18三體、13三體的檢出率分別不低于95%、85%和70%的規(guī)定。

北京積水潭醫(yī)院產(chǎn)科原主任、資深產(chǎn)科專家李少芬是北京最早接受NIPT專項培訓(xùn)的專家，“（NIPT）也就近幾年（發(fā)展起來的），國外也沒有太多年?！痹诙鷾y序進入之前，臨床唐氏檢測所采用的方法有血清學(xué)篩查和羊水穿刺兩種。羊水穿刺是診斷的臨床依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷性強，且伴有流產(chǎn)風(fēng)險。

李少芬在臨床診斷中對基因檢測有自己的理解，“無創(chuàng)不是一個診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是比唐氏篩查檢出率更高的一個篩查手段”，同樣，血清學(xué)篩查盡管也是無創(chuàng)型，但檢出率和假陽性率都不盡如人意。

從理論層面來看，“NIPT直接測的是染色體的基因片段，因為孩子的基因片段通過胎盤可以到媽媽血里面。為什么叫無創(chuàng)DNA？實際上指的是對胎兒沒有創(chuàng)傷，對媽媽一樣還是抽血”，NIPT的檢出率普通很高，“幾乎達到99%。”

但是，NIPT的準(zhǔn)確性取決于試劑盒，“如果你用的試劑盒不對，沒有達到這么精準(zhǔn)的，有可能會得到錯誤的（結(jié)果），即使是達到99%”，李少芬在跟孕產(chǎn)婦交流時，也一定會強調(diào)還有1％的可能性，“也許你倒霉，就碰到這1%的幾率了?！?/p>

關(guān)于產(chǎn)前診斷，國家有嚴(yán)格的規(guī)定。在北京市，能夠做產(chǎn)前診斷的醫(yī)院只有7家：北大醫(yī)院、三院、人民醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、市婦產(chǎn)醫(yī)院、301、海淀婦幼。而北京市所有的婦科醫(yī)生都必須持證上崗。

李少芬的職業(yè)生涯獲得了許多上崗證，“接生需要助產(chǎn)證；咨詢需要產(chǎn)前咨詢證；做人工流產(chǎn)需要計劃生育證?！崩钌俜乙残枰@得唐氏篩查醫(yī)生資質(zhì)，經(jīng)過培訓(xùn)、考試，才能給孕產(chǎn)婦進行這方面的專業(yè)咨詢，比如說遺傳病的咨詢、年齡的咨詢等等。而當(dāng)無創(chuàng)DNA越來越成為孕產(chǎn)婦普遍選擇時，李少芬如果建議孕產(chǎn)婦做NIPT檢測也需要持證。她是北京市第一批通過嚴(yán)格的培訓(xùn)和考試后持有NIPT證書的醫(yī)生。

持證的醫(yī)生會根據(jù)每個孕婦的身體情況給出針對性的就診建議，“35歲以上的婦女，生唐氏兒的比例一下升了270倍，所以我們一般建議她直接做無創(chuàng)DNA?！?/p>

李少芬給出了一組數(shù)據(jù)解釋檢測現(xiàn)狀，35歲以下，唐氏篩查成本也低，也在醫(yī)保報銷范圍內(nèi)，但是只能作為一個大方向的篩查，畢竟唐氏兒在年輕夫婦中出現(xiàn)的幾率很低?！暗侨绻f我原來生過一個畸形孩子，我剛剛28歲，你連NIPT都不用做，直接就去做羊水穿刺?！?/p>

除了NIPT之外，還有一種無創(chuàng)診斷技術(shù)NIPTplus，相當(dāng)于NIPT的加強版，“NIPTplus就是除了染色體數(shù)目以后，它也做一部分染色體基因片段，比如說小的基因有沒有缺失，但是這個咱們國家沒有完全鋪開，現(xiàn)在鋪開的是NIPT。”

對于目前市面上一窩蜂的基因檢測方式和項目她持保留意見，“科技我們是歡迎的，但是科技怎么為人類服務(wù)，是需要大家共同思考的?！睆囊粋€專業(yè)醫(yī)護人員的角度出發(fā)，她信奉的第一要義是，“要有適應(yīng)癥，要有適應(yīng)對象”，不是每個人都適合，也不是每個人都需要。

李少芬至今回想起遇到的一對年輕夫妻還會陷入深深的沉思。一個美國人和一個德國人，他們在基礎(chǔ)的唐篩檢測時就發(fā)現(xiàn)腹中胎兒是唐氏兒。李少芬建議他們做進一步檢測，但這對夫妻拒絕了。

他們坦然地對李少芬說，這是上帝給我們的禮物。我們選擇生下來。

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政策推動

2015年，中國政府也從政策層面開始加大基因檢測行業(yè)的發(fā)展力度，相關(guān)部門將基因產(chǎn)業(yè)上升為國家戰(zhàn)略，將基因檢測技術(shù)列入“新型健康技術(shù)惠民工程”，同年3月，科技部首次提出“中國精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”，并計劃到2030年前，國家向精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)投入600億元；同年6月，科技部發(fā)布了《關(guān)于實施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》，提出要加快推進基因檢測臨床應(yīng)用以及試劑、儀器的國產(chǎn)化。

中國基因檢測行業(yè)迎來了發(fā)展的大好時機。王凱按捺不住創(chuàng)新的沖動，辭去了美國的高薪工作，帶領(lǐng)家人回國。2016年9月，至本醫(yī)療成功獲得IDG、松禾資本和火山石資本6000萬人民幣的天使輪融資。

很多投資人知道王凱有創(chuàng)業(yè)的想法，都從北京、深圳等地飛到上海找他談投資。王凱這才意識到基因檢測在中國真正有了可商業(yè)化的路徑和可能，“坦白說，只要資金問題解決了，就沒有什么可怕的了”，因為他有這個自信讓基因檢測技術(shù)真正發(fā)揮實用性。

王凱選擇了他最擅長的領(lǐng)域，測序服務(wù)和生物信息分析進行商業(yè)化實踐。他不喜歡玩噱頭，只攻克最難的部分，聚焦癌癥基因檢測，“這塊我們集中精力在做，相對來說，他已經(jīng)出現(xiàn)癌癥了，他的信號在我們這邊來分析的話比較有把握，可以指導(dǎo)他找到突變（基因），然后跟進治療?！?/p>

而對于癌癥基因早篩分析，“早篩就是患者在醫(yī)學(xué)上沒有定義為一個癌癥患者，（通過檢測）想看到他有沒有這樣的傾向性或者預(yù)測一下，什么時間什么條件下，他可能會成為一個癌癥患者，然后我們怎么樣干預(yù)，這是早篩的基本范疇”，這一塊最大的問題是，“技術(shù)上需要得到驗證，證明它有多穩(wěn)定”，比如同樣一個患者，技術(shù)路徑上要證明檢測者找到的信號源是對的，同時需要檢測者花費非常長的時間隨訪，很可能是五年十年，在這個長周期內(nèi)去技術(shù)證明，“一個是技術(shù)驗證，一個是臨床證據(jù)。”

實際操作上，“第一，測東西準(zhǔn)不準(zhǔn)不好判斷，因為信號很弱；第二，患者測完之后，能不能依據(jù)這個信號預(yù)示得出這個人五年十年之后將要得病的結(jié)論？至少這個信息你得有，這個信息你至少得觀測五年、十年，所以現(xiàn)實性比較弱?！边@讓基因檢測技術(shù)在某些領(lǐng)域和某種程度上的探索顯得不夠成熟，也是現(xiàn)實局限性。

王雯靜和她的創(chuàng)業(yè)團隊也在探索藥物基因組學(xué)領(lǐng)域科研與應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系?；驒z測是一個完整的鏈條，“從上游的panel設(shè)計、文庫制備到中間的上機測序，再到下游的生物信息學(xué)分析和報告解讀，很多個環(huán)節(jié)決定了檢測數(shù)據(jù)和結(jié)果的輸出是否專業(yè)可靠?！蓖貊╈o想要去探尋，“基因測序產(chǎn)品的本質(zhì)是什么，規(guī)律是什么，商業(yè)前景如何，可能會有哪些模式”。

她敏銳地覺察到，在2015年這個行業(yè)發(fā)展的政策性節(jié)點上，“基因測序技術(shù)的進步和精準(zhǔn)醫(yī)療模式的興起，已經(jīng)能夠推動新醫(yī)學(xué)時代實現(xiàn)跨越式發(fā)展，或?qū)⑼瓿稍冏C醫(yī)學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的自我迭代。”

王雯靜問過現(xiàn)在擔(dān)任中科院基因組科學(xué)與信息重點實驗室主任的胡松年：現(xiàn)在二代測序火了，但是它未來真正的應(yīng)用方向在哪里？“就像我們冶金一樣，有了冶金技術(shù)，但是最后鑄成什么就不一定了?！焙赡曛噶艘粋€方向，“慢病藥物基因組學(xué)?！焙赡旮顚哟蔚目剂渴?，“技術(shù)的成熟會帶來一個產(chǎn)業(yè)的變化和趨勢”，“中國最欠缺的是基因數(shù)據(jù)、人種數(shù)據(jù)、藥物基因組學(xué)的組學(xué)數(shù)據(jù)?！边@些數(shù)據(jù)的缺失對于國民健康體系的建立是一個很大的阻礙。

這打動了王雯靜，她內(nèi)心的那個情結(jié)開始蠢蠢欲動。如果基因測序結(jié)果可以幫助醫(yī)生縮小給患者選藥的范圍，最大程度提高療效、降低風(fēng)險，那么就有可能推動規(guī)劃中所提及的基線標(biāo)準(zhǔn)。于是，王雯靜和合伙人張彥偉將創(chuàng)業(yè)公司益序醫(yī)療的方向確定為“藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的慢病個體化用藥，解決‘吃對藥’和‘把藥吃對’這兩件事?！?/p>

2017年，國務(wù)院頒布了《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017—2025）》，確定了慢性病達標(biāo)率管理的基線標(biāo)準(zhǔn)，即：到2020年，降低因慢性病導(dǎo)致的過早死亡率，使慢性病危險因素得到有效控制，其中高血壓及糖尿病患者的規(guī)范管理率應(yīng)達到60％，到2025年達到70%。

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逐漸下沉的規(guī)?；袌?/span>

擺在王雯靜面前的第一個問題是“數(shù)量級”，怎么把樣本數(shù)量從幾千擴大到幾萬、幾十萬，并且繪制出全國不同地域、不同民族的慢病藥物基因地圖。她選擇從臨床結(jié)合切入這個垂直領(lǐng)域市場。以“三高”為代表的慢病是長期持續(xù)性疾病，絕大多數(shù)患者可能需要終生服藥，“長期吃藥、長期治療、長期復(fù)診、長期隨訪”是這個群體的診療特點。

王雯靜首先選擇和三甲醫(yī)院合作，“這三類人群一般都會選擇三甲醫(yī)院去看病，因為基層解決不了他們的問題?！币嫘蜥t(yī)療通過這樣的合作采集樣本，給他們做基因檢測，檢測結(jié)果輔助臨床指導(dǎo)他們用藥，“最后來看觀察療效的數(shù)據(jù)。”這是一個閉環(huán)——從基因檢測入手，結(jié)合臨床藥事服務(wù)，通過智能檢測設(shè)備展開隨訪，跟蹤數(shù)據(jù)，實現(xiàn)全周期慢病管理。商業(yè)健康保險等也可以介入到這個過程中實現(xiàn)支付閉環(huán)。

經(jīng)過半年的實踐，目前來看這個閉環(huán)結(jié)果是可觀且樂觀的。根據(jù)王雯靜提供的全國范圍內(nèi)幾千例樣本抽樣統(tǒng)計結(jié)果，“這些從三甲醫(yī)院入組的難治性高血壓患者經(jīng)過半年的調(diào)藥和隨訪，診室血壓達標(biāo)率高達58.6%，改善率達到74.7%，其中有304人曾出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，調(diào)整后幾乎全部消失?！?/p>

她通過與地方政府進行“一市一縣一區(qū)”的試點合作，依托地方醫(yī)聯(lián)體建設(shè)，逐步下沉到基層，“把精準(zhǔn)用藥下沉到基層，由三甲來指導(dǎo)基層，合理用藥、精準(zhǔn)用藥。讓更多的慢病患者獲益，來放大這個數(shù)量級?！?/p>

面對龐大的簽字?jǐn)?shù)量級群體，王雯靜做了一件事，就是讓專業(yè)的基因檢測報告變得越發(fā)簡單易懂，“我們有一個專業(yè)的生物信息學(xué)和醫(yī)學(xué)解讀團隊，把報告結(jié)果顯示得更加人性化?！?對于醫(yī)生來說，看到這份報告就像考前劃重點，把對患者“療效好、副作用風(fēng)險低、代謝劑量正常的藥物劃出來，療效差、副作用風(fēng)險高的藥物排除掉，縮小選藥范圍?！?/p>

對于癌癥基因檢測和精準(zhǔn)醫(yī)療的未來，王凱很有信心。他認為，人類歷史發(fā)展的潮流猶如奔騰的江河，個體的人不過是江河里的一葉扁舟，改變不了潮流涌進的方向，他推崇精準(zhǔn)率更高的大panel檢測，雖然這條路更難走，走的人也更少，“大多數(shù)人還是想治病，還是需要藥廠的藥，要研發(fā)新藥就得需要大panel檢測?！?/p>

他描繪了一幅未來感十足的就醫(yī)場景：有了基因檢測以后，患者可以在家里搞清楚自己用什么藥，在一定程度上，跟醫(yī)生通過網(wǎng)絡(luò)連線，把基因檢測結(jié)果告訴醫(yī)生，然后醫(yī)生就可以據(jù)此告訴患者，該用什么藥，該怎么用藥。

王凱最終的努力方向，也是在基因檢測領(lǐng)域發(fā)力，把基因檢測與臨床治療結(jié)合在一起，“以后癌癥治療發(fā)展必由的兩個元素，技術(shù)是準(zhǔn)的，而且是全的”，“然后在臨床上找到證據(jù)，明確的證據(jù)，成功性高的證據(jù)，（哪怕）微弱證據(jù)，停留在臨床試驗方面的證據(jù)都行，但是這個證據(jù)得有，然后新藥研發(fā)就越來越多了?！边@兩個因素疊加形成滾雪球效應(yīng)，王凱想要帶領(lǐng)至本商業(yè)化達到的彼岸也就出現(xiàn)了。

顯而易見的是，王凱為此規(guī)劃的方向與潮流發(fā)展的方向也是吻合的。目前，美國已經(jīng)將基因檢測納入到全美醫(yī)保體系。2018年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，以下簡稱FDA）批準(zhǔn)了FMI公司的一個三四百個基因全面檢測的大panel產(chǎn)品，這是全球第一個。而國際性的大制藥公司越來越傾向于使用基因檢測數(shù)據(jù)來進行藥物研發(fā)，國際醫(yī)藥巨頭們都在全力進行布局。

中國政府也在全力跟進推動國內(nèi)基因檢測行業(yè)的發(fā)展。2018年8月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)Illumina的基因測序儀MiSeqDx在中國上市，MiSeqDx是首個通過CFDA批準(zhǔn)上市的新一代測序系統(tǒng)，這對整個中國基因檢測行業(yè)來說，具有里程碑式的意義。

未來，隨著基因檢測技術(shù)的進步，以及產(chǎn)品規(guī)模的放量，成本結(jié)構(gòu)會進一步下降，此外，隨著人工智能技術(shù)的引入，基因檢測實現(xiàn)流程自動化后，可以有效地降低人工，進一步帶動成本的下降，并降低終端檢測費用。2017年初，Illumina就曾表示，有一天，基因檢測將進入100美元時代。

基于對基因檢測行業(yè)的樂觀預(yù)判，王雯靜期待未來不同細分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)充分競爭，“沒有競爭對手的市場可能是一個偽市場?！倍鴶[在王凱和王雯靜等人面前共同的問題是，如何在具備先發(fā)優(yōu)勢的情況下進入長跑賽道，不?？焖俚罱K贏得市場？

恐怕，他們都在跟時間賽跑。

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本刊記者? 王燕青? 孟依依? 發(fā)自北京

編輯? 孫凌宇? rwzkzx@126.com